近期，国家老年疾病临床医学研究中心-中国AD临床前期联盟、首都医科大学宣武医院内科韩璎教授团队在BMJ Open杂志以《Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline (SILCODE): protocol for a Chinese longitudinal observational study to develop risk prediction models of conversion to mild cognitive impairment in individuals with subjective cognitivedecline》为题正式发表中国多中心主观认知下降纵向研究——SILCODE研究方案。

　　阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)作为痴呆最常见的病因，随着人口老龄化社会加速到来，未来会给社会及家庭带来极大负担。目前，一部分主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)被认为是AD临床前期的表现，具有较高的认知下降风险，并且常常有主动寻求医学帮助的行为，是AD早期诊断及干预的理想目标人群。然而，考虑到SCD具有异质性，受多种因素影响，寻找可精确定位、定量这一人群中AD临床前期诊断的因素，对AD超早期诊断和治疗至关重要。此外，考虑到文化因素对SCD特征的影响，开展针对中国人的AD临床前期SCD研究具有额外的意义。

　　SILCODE(ClinicalTrial注册号：NCT03370744)作为国内首个多中心SCD纵向研究队列，本研究的目的为明确何种类型SCD会更快的进展为轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)甚至痴呆，并建立针对SCD人群的转化风险预测模型。SILCODE依托于国家老年疾病临床医学研究中心(宣武医院)-中国AD临床前期联盟，计划招募约800名50-79岁的SCD被试，随访5年。目前该联盟已有包括台湾、香港在内的遍及全国的180家医院、高校和科研院所加盟。在方案制定期间，研究团队广泛征求国内外AD临床前期领域专家的意见，并与德国开展合作，参考其DELCODE(DZNE longitudinal cognitive impairment and dementia study)研究，未来或可通过与国外SCD多中心纵向队列进行跨文化比较，实现AD临床前期SCD诊疗的国际化。本次发表的研究方案中，对SILCODE研究的目的，实验设计，以及具体的被试入组排除标准，临床评估方案，血、尿、多模态影像数据采集及分析流程等做了详细的介绍，以期促进于生物标记物模型验证及SCD研究标准等在国内传播实施，推动我国AD临床前期研究规范化的发展。相信随着SILCODE研究的开展，将来可为AD临床前期早期诊断及干预提供重要的科学依据。

　　国家老年疾病临床医学研究中心、首都医科大学宣武医院内科韩璎教授为文章的通讯作者，首都医科大学宣武医院神经内科研究生李轩宇和王晓妮为文章的并列第一作者。

点评：

　　健康是人类最普遍最根本的需求，人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志。随着经济社会的发展，我国人口老龄化快速发展，2017年底中国老龄人口已达17%，我国国民对健康的需求快速增长，人们在希望“好看病、看好病”的同时，更加关注疾病的预防、个体功能的完善以及健康状态的良好。

　　痴呆已经成为导致我国老年人功能障碍、进人养老机构和死亡的主要原因之一。我国65岁及以上人群痴呆总患病率为5.14%，老年人群中有800余万痴呆患者。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是引起痴呆最常见的病因，早期诊断十分重要。主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)指患者感到自我认知水平较前下降，但客观神经心理学检查均未达到MCI或痴呆，目前被认为是AD临床前期的指征，具有较高的认知下降风险。但是SCD具有异质性，并且受多种因素如正常老化、精神疾病、其他神经疾病、药物滥用等影响。明确SCD对AD临床前期的诊断价值，并识别源于AD的SCD对实现AD的早期诊疗十分重要。因此研究团队以系统性描述中国多中心认知下降纵向研究方案为导向，通过基于真实世界的健康医疗数据，形成研究型数据库，并运用神经心理学检查，实验室检查，影像学检查等手段，最终形成证据，从而实现支持临床和医疗卫生决策，为SCD研究提供框架的目的。

　　从研究思路到临床决策离不开严谨的设计和严格的质量控制，本研究采用了真实世界研究的思路框架，真实世界研究与传统临床研究过程总体上而言是类似的，经过提出研究问题，建立研究方案，获取数据形成研究数据集，分析处理数据和报告等几个过程，本次发表的项目计划书对SILCODE研究的目的，实验设计，以及具体的被试入组排除标准，临床评估方案，血、尿、多模态影像数据采集及分析流程等做了详细的介绍，严格定义了每一项研究要素，降低了偏倚风险，从而提高了提高因果推断的真实性。

　　风险评估是定量评估技术，针对SCD人群采用预测模型筛选主要预测因子，根据模型中相应系数的大小折算成分值，通过ROC曲线得到疾病诊断最佳切点，构建简单、实用的风险评估工具。目前学术界缺乏中国CSD人群多中心，大样本数据，模型预测的准确度和精度有待提高。研究团队依托于包括台湾、香港在内的遍及全国的180家医院、高校和科研院的国家老年疾病临床医学研究中心(宣武医院)-中国AD临床前期联盟，随访5年800名50-79岁的SCD被试，为“何种类型SCD会更快的进展为轻度认知障碍甚至痴呆”的科学问题，提供中国数据和中国证据。

　　整合SCD的临床特征，神经心理学检查包括：1)简易精神状态检查量表、2)记忆与执行筛查量表、3)功能活动问卷、4)神经精神量表及5)睡眠评估等检查，实验室检查包括：1)常规实验室检查，2)基因检测，3)脑脊液检测和4)尿阿尔茨海默病相关神经丝蛋白(AD7c-NTP)检查，影像学检查包括：1)结构磁共振，2)弥散张量成像，3)功能磁共振，4)18氟标记脱氧葡萄糖-PET，5)淀粉样蛋白PET，6)Tau-PET等手段和环境行为因素构成的大数据，需要研究精度高的方法学来预测轻度认知障碍甚至痴呆。若只使用某一种量表评估或采集某一方面的数据进行统计分析，可能会出现偏差甚至假象。本研究数据具有大样本，数据类型多样及数据来源复杂等特点，建立的大规模队列具有大样本、前瞻性、多病种、多种危险因素、整合性等特点，可以提高结果精度、降低随机误差，进而获得更加可靠的证据。另外，本研究各项量表数据及医学图像等资料的应用，往往是变量个数接近或超过样本例数形成高维数据，传统统计方法在变量选择、模型构建、计算时间都存在局限性，需要采用数据挖掘等特殊方法进行数据处理。研究团队应用LASSO方法进行变量降维，竞争风险模型确定危险因素，提高了估计的精确性和准确性。

　　AD临床前期SCD作为AD防治的重要关口，应得到充分的重视。本研究突出“战略前移、关口前移”，聚焦SCD进展为轻度认知障碍甚至痴呆的健康风险因素控制关键问题，融合神经心理学检查，实验室检查，影像学检查、大数据等新一代医学信息技术，重点突破大数据融合分析、个性化预测技术等难点问题。希望通过本项目的实施，建立适合应用于临床的AD临床前期SCD诊断标准和诊断模型，为积极应对人口老龄化提供科技支撑。

通讯作者：韩璎教授

　　首都医科大学宣武医院神经内科主任医师、教授、博士生导师，国家老年疾病临床医学研究中心中国AD临床前期联盟负责人;SILCODE研究项目牵头人;北京认知神经科学学会首届理事长;中华医学会放射学分会磁共振专委会委员。

　　1988年毕业于哈尔滨医科大学;2000-2001年国家教委留学基金委选派赴法国里尔地区医疗中心Roger Salengro医院神经内科记忆中心深造。2008年于北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室获理学博士，自此主要从事AD临床诊疗和认知障碍的神经影像学研究工作。

　　近5年在国际权威期刊Theranostics(IF: 8.063)、Radiology(IF: 7.608)、Science Bulletin (IF: 6.277)、Alzheimer's Research & Therapy(IF: 6.142)等发表多项重大研究成果，引起了国内外同行关注。目前担任一项国家重点研发项目“阿尔茨海默病早期诊断新技术研发”(2016YFC1306300)子课题组长;分别主持、参与国自然重点项目各一项(61633018、81430037);主持国自然面上项目2项(30970823，31371007);参与北京市自然科学基金重点项目 (7161009);分别主持、参与北京市科委首都市民健康培育项目各一项(Z131100006813022， Z161100002616020);参与首都医科大学基础临床合作项目 (16JL-L08);主持中科院心理所行为科学重点实验室开放基金(20160101)及顺义区卫计委资助“AD临床前期SCD筛查”流调项目，累积获得国家及北京市等课题经费资助近1000万元。

本期点评：杨昆

　　首都医科大学宣武医院，循证医学中心，实习研究员

　　熟悉医学科研中的研究设计和统计方法，Meta分析和构建疾病预测模型，能够熟练使用统计软件(SAS、R、Mplus)，具有临床实验数据统计分析经验，目前从事临床实验数据管理和统计分析工作。目前在研一项国自然面上项目，两项青年项目，三年第一作者身份发表SCI论文5篇。辅助我院临床SCI文章20余篇。